A imunoterapia revolucionou a investigação e o tratamento de algumas formas de cancro, procurando utilizar as próprias células do sistema imunitário para reconhecer e combater células tumorais. Apesar dos progressos alcançados, continuam a existir obstáculos importantes, como na dificuldade em produzir grandes quantidades de células terapêuticas, modificar essas células de forma eficiente e garantir que chegam aos tumores e permanecem neles durante tempo suficiente.
Um estudo publicado a 20 de agosto de 2026 na revista científica Cell apresenta uma estratégia para enfrentar alguns destes desafios. A investigação, intitulada Expansion and CAR engineering of granulocyte-monocyte progenitors for cellular immunotherapy, foi desenvolvida por uma equipa liderada por Shi Yue e Qi-Long Ying, da University of Southern California, em colaboração com investigadores de outras instituições.
Em vez de trabalhar exclusivamente com células imunitárias já diferenciadas, a equipa explorou os progenitores granulócito-monócito, conhecidos pela sigla GMP. Estas células precursoras podem originar diferentes células da linhagem mieloide, incluindo macrófagos e granulócitos, que desempenham funções importantes na defesa do organismo.
O objetivo foi transformar estes progenitores numa plataforma que pudesse ser multiplicada em laboratório, modificada geneticamente e posteriormente utilizada para produzir células com atividade antitumoral.
Multiplicar células precursoras sem perder a sua identidade
Um dos principais obstáculos à utilização terapêutica de macrófagos modificados é a dificuldade em expandi-los fora do organismo. Ao contrário de determinadas células precursoras, os macrófagos já diferenciados apresentam uma capacidade limitada de proliferação em cultura, o que dificulta a produção de quantidades elevadas para utilização terapêutica.
Para contornar este problema, os investigadores desenvolveram condições de cultura específicas que permitiram multiplicar progenitores granulócito-monócito de ratinho e de origem humana, mantendo as suas características e a capacidade de originar células mieloides funcionais.
A investigação identificou também um mecanismo molecular importante para este processo: a mieloperoxidase, ou MPO, uma enzima presente em determinadas células do sistema imunitário, participa na regulação da capacidade multiplicadora destes progenitores.
Através da inibição da atividade desta enzima, os investigadores conseguiram prolongar a expansão celular em laboratório. Nas culturas de ratinho, a multiplicação manteve-se durante mais de 50 dias, enquanto as experiências com células humanas demonstraram que também era possível expandir progenitores provenientes de diferentes fontes, incluindo sangue do cordão umbilical, medula óssea e sangue periférico mobilizado.
Estes resultados são importantes porque mostram que as células precursoras podem ser utilizadas como uma fonte potencialmente renovável de células terapêuticas. Ainda assim, a expansão prolongada em laboratório não equivale, por si só, a demonstrar segurança ou eficácia clínica.
Fonte: Yue et al., Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.05.043.
Modificar geneticamente as células para reconhecer tumores
Depois de estabelecerem as condições necessárias à expansão dos progenitores, os investigadores procuraram dotá-los de uma capacidade adicional: reconhecer alvos específicos presentes nas células cancerígenas.
Para isso, recorreram a recetores quiméricos de antigénio, conhecidos pela sigla inglesa CAR (chimeric antigen receptors). Estes recetores são estruturas produzidas através de engenharia genética que permitem às células modificadas reconhecer determinados antigénios.
A equipa explorou dois alvos. O primeiro foi o CD19, uma proteína presente em determinadas células malignas associadas a leucemias de células B. O segundo foi o HER2, uma proteína que se encontra em alguns tumores sólidos, incluindo determinados cancros da mama.
Após a modificação genética e a diferenciação dos progenitores em macrófagos, as células demonstraram capacidade para reconhecer e fagocitar células tumorais que apresentavam o antigénio correspondente. A fagocitose é o processo pelo qual uma célula engloba partículas ou outras células, contribuindo para a sua eliminação.
Os resultados mostraram ainda que os progenitores eram mais fáceis de modificar geneticamente do que os macrófagos já diferenciados. Esta característica poderá facilitar a produção de células terapêuticas em maior escala e permitir a introdução de modificações adicionais.
Resultados promissores contra leucemia e tumores sólidos
A equipa avaliou a atividade antitumoral das células modificadas em modelos experimentais de cancro.
Num modelo de leucemia linfoblástica aguda de células B, os investigadores observaram uma redução importante da progressão da doença após a administração de progenitores humanos modificados para reconhecer CD19. Seis dos dez ratinhos tratados mantiveram níveis mínimos ou indetetáveis de doença no sangue até ao dia 80. Nos restantes animais, a progressão foi atrasada em comparação com os animais de controlo.
A equipa testou também células dirigidas contra HER2 num modelo de tumor sólido. Neste caso, observou uma supressão acentuada do crescimento tumoral durante o período de acompanhamento, acompanhada por uma melhoria da sobrevivência dos animais tratados.
Outro resultado relevante foi a capacidade dos progenitores administrados para alcançar diferentes regiões do organismo e contribuir para a produção de células mieloides. Esta característica poderá ajudar a ultrapassar uma limitação das terapias baseadas exclusivamente em macrófagos já diferenciados, que podem apresentar uma distribuição limitada e desaparecer rapidamente após a administração.
Apesar destes resultados, é essencial distinguir os modelos experimentais dos tratamentos clínicos. As experiências com progenitores humanos foram realizadas em ratinhos imunodeficientes, enquanto outras avaliações utilizaram modelos de ratinho com diferentes características imunológicas. Os resultados não demonstram ainda que a abordagem seja eficaz ou segura em doentes.
CAR-Fc: recrutar outras células imunitárias
Uma das inovações mais relevantes do estudo foi o desenvolvimento de uma variante do recetor, designada CAR-Fc. Para além da estrutura que permite reconhecer o alvo tumoral, esta versão incorpora um domínio Fc de uma imunoglobulina G, concebido para interagir com recetores presentes noutras células do sistema imunitário.
A ideia é ampliar a resposta para além da ação direta dos macrófagos modificados. Quando o recetor reconhece o alvo, o domínio Fc pode recrutar outras células imunitárias capazes de participar na fagocitose e na apresentação de antigénios. Este processo poderá favorecer a ativação de células T, que desempenham um papel importante na resposta imunitária adaptativa contra o cancro.
Esta estratégia poderá ser especialmente relevante quando as células terapêuticas e o organismo recetor são geneticamente incompatíveis. Nestas circunstâncias, diferenças no complexo major de histocompatibilidade, conhecido pela sigla MHC, podem limitar a capacidade das células doadoras para ativar diretamente as células T do recetor.
Nos modelos experimentais, a abordagem CAR-Fc favoreceu a ativação de células T e melhorou o controlo de tumores em ratinhos imunocompetentes, incluindo modelos de linfoma e de cancro da mama.
Contudo, a estratégia não resolveu todos os problemas associados à utilização de células doadoras incompatíveis. Os investigadores observaram que estas células podiam ser inicialmente distribuídas pelo organismo, mas depois diminuir em número, de forma consistente com a sua eliminação pelo sistema imunitário do recetor.
Uma plataforma com potencial, mas ainda experimental
O trabalho demonstra que é possível combinar a expansão de progenitores granulócito-monócito com a engenharia genética para produzir células imunitárias com atividade antitumoral. Ao identificar a mieloperoxidase como um regulador da proliferação destas células e ao desenvolver a estratégia CAR-Fc, os investigadores acrescentaram duas peças importantes a uma plataforma experimental de imunoterapia.
A abordagem poderá, no futuro, contribuir para melhorar a produção, a distribuição e a atividade de terapias celulares dirigidas contra diferentes tipos de cancro. No entanto, a passagem dos resultados experimentais para a prática clínica exigirá estudos adicionais sobre segurança, estabilidade genética, persistência das células, controlo da sua proliferação e possíveis reações imunológicas.
Será igualmente necessário determinar se os resultados observados nos modelos animais se reproduzem em seres humanos e em que tipos de tumores a estratégia poderá oferecer benefícios reais.
Por enquanto, a investigação não representa a descoberta de uma cura para o cancro nem o desenvolvimento de um tratamento já disponível. Representa um avanço na forma como os cientistas procuram produzir e programar células do sistema imunitário para combater doenças malignas.
O passo seguinte será perceber se esta plataforma consegue transformar os resultados promissores obtidos em laboratório numa terapia segura, eficaz e aplicável a doentes.
