A coroideremia (CHM) é uma doença genética rara e progressiva que leva à cegueira, causada por mutações no gene CHM que impedem a produção da proteína REP1. Esta proteína é vital para a prenilação de Rab GTPases, um processo essencial para o transporte de vesículas dentro das células da retina. Sem REP1, as células do epitélio pigmentado da retina (RPE) e os fotorreceptores degeneram inevitavelmente.
Numa investigação desenvolvida na Fundação Champalimaud em colaboração com a Universidade NOVA de Lisboa, liderada por Luisa de Lemos e Pedro Antas, sob a supervisão de Miguel Seabra, foi demonstrada uma alternativa promissora às terapias virais tradicionais. A equipa utilizou nanopartículas lipídicas (LNPs) para entregar mRNA humano diretamente na retina, fornecendo instruções temporárias para a produção de REP1.
Os resultados, publicados na Molecular Therapy: Advances, mostram que esta abordagem não só restaurou os níveis de REP1 em células derivadas de doentes (hiPSC-RPE), como corrigiu o defeito de prenilação de Rab. Em modelos animais, a técnica permitiu um resgate funcional da atividade retinal (medido por eletrorretinografia) em apenas 24 horas após a injeção. Além disso, a terapia por mRNA revelou-se mais segura, apresentando uma resposta inflamatória significativamente menor e mais transitória do que a observada com vetores virais (AAV2), sendo facilmente controlada por corticosteroides comuns. Esta tecnologia oferece uma via escalável e de menor custo, podendo ser ajustada ou readministrada conforme necessário.
Citações de Destaque
A equipa de investigação sublinha o potencial transformador desta prova de conceito:
“Estes resultados fornecem uma forte prova de conceito para a tecnologia de mRNA mediada por LNPs na retina, apoiando o desenvolvimento de abordagens genéticas não-virais e escaláveis para doenças hereditárias da retina, incluindo a coroideremia.”
Sobre a segurança da nova abordagem em comparação com os métodos atuais, os autores destacam:
“A entrega sub-retinal de hCHM-mRNA tem como alvo eficiente o epitélio pigmentado da retina (RPE) e a coroide, alcançando uma expressão detetável com uma resposta inflamatória menor e mais transitória em comparação com os vetores virais AAV2.”
Quais são os principais desafios para usar esta terapia em humanos?
Embora os resultados da investigação liderada por Luísa de Lemos e Pedro Antas forneçam uma forte prova de conceito para o tratamento da coroideremia, a transição desta terapia de mRNA para o uso clínico em humanos enfrenta desafios significativos detalhados nas fontes:
1. Natureza Transitória da Expressão
O principal desafio reside no facto de a expressão da proteína REP1 via mRNA ser temporária. Nas células derivadas de doentes, os níveis da proteína começaram a declinar após o quinto dia, tornando-se indetetáveis ao vigésimo dia. Uma vez que a coroideremia é uma doença crónica e progressiva, seria necessária uma substituição genética a longo prazo, o que a tecnologia de mRNA atual ainda não oferece de forma sustentada.
2. Necessidade de Doses Repetidas e Resposta Imunitária
Devido à transitoriedade da expressão, o tratamento de condições crónicas exigiria administrações repetidas. No entanto, existe o receio de que a disrupção local causada pela injeção possa “preparar” (prime) o sistema imunitário, desencadeando uma resposta inflamatória muito mais forte em re-administrações subsequentes no mesmo olho.
3. Via de Administração Invasiva
Atualmente, a entrega sub-retinal é o método mais eficaz para atingir o epitélio pigmentado da retina (RPE) e os fotorreceptores. Contudo, trata-se de uma técnica invasiva. Embora a inflamação retinal após esta injeção tenha sido controlada com corticosteroides no estudo, a viabilidade clínica de realizar este procedimento repetidamente em humanos é uma preocupação de segurança.
4. Otimização da Entrega e Estabilidade
Os investigadores sublinham a necessidade de trabalho futuro para otimizar as formulações das nanopartículas lipídicas (LNPs) e a própria estrutura do mRNA. O objetivo é permitir uma entrega mais fácil à retina e estender a meia-vida da expressão para aplicações de substituição genética prolongada.
Perspetivas de Superação
Para contornar estas limitações, as fontes sugerem duas vias principais:
- Novas Tecnologias de RNA: O uso de RNA auto-amplificador (saRNA) ou RNA circular (circRNA), que são mais resistentes à degradação e podem prolongar significativamente a produção da proteína.
- Edição Genética: A utilização desta plataforma de mRNA para entregar ferramentas de edição como o CRISPR-Cas, o que permitiria uma correção permanente com um único tratamento, eliminando a necessidade de doses repetidas e os riscos de toxicidade cumulativa.
Imagem de destaque: Comparação da eficácia e segurança da estratégia de mRNA face a métodos tradicionais (DNA e Vírus AAV2). A investigação liderada por Luísa de Lemos e Pedro Antas demonstrou que o mRNA (transportado por nanopartículas lipídicas) atinge uma eficiência de transferência superior a 78% em células da retina humana, superando largamente os métodos virais (A). Além disso, a tecnologia revelou-se menos tóxica, mantendo a viabilidade celular acima dos 96% (B). Os painéis C e D ilustram a natureza transitória da proteína, que permanece ativa na retina até 30 dias, permitindo um tratamento ajustável e sem os riscos de alteração permanente do ADN associados aos vírus.
Créditos da Imagem
Fonte: Reproduzido de De Lemos, L., Antas, P., Carvalho, C., et al. (2026). “mRNA delivery to the retina restores REP1 function in choroideremia”. Molecular Therapy: Advances, Vol. 34
